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编辑 ｜ScienceAI
蛋白质功能与物种多样性密切相关，因为蛋白质决定生物性状，而这些性状经自然选择后塑造了物种分布。达尔文进化论指出，所有进化都是基因对环境的适应。
基于此，北京大学信息工程学院田永鸿教授、陈杰副教授团队，指导博士生聂志伟、硕士生刘旭东，提出了一种基于进化论的病毒进化预测模型，该模型可跨病毒类型和毒株进行预测，为疫苗和药物的快速研发以及应对新发病毒感染提供了有力工具，并推动了对物种复杂进化机制的研究。
该研究成果发表于2025年1月17日的《Nature Machine Intelligence》期刊，论文标题为“A unified evolution-driven deep learning framework for virus variation driver prediction”。
论文链接：https://www.php.cn/link/4a3b13045573c232c0d6cc56e10f8f45
研究亮点
- 定制化蛋白质语言模型: 该研究探讨了如何定制蛋白质语言模型以适应进化预测任务，提出了一种定制化预训练策略和数据集，为蛋白质语言模型预训练与下游任务之间的权衡提供了新视角。
- 病毒进化本质问题: 该研究从进化论角度出发，提炼出病毒进化的两个核心问题，并通过“微弱突变放大”和“稀少有益突变挖掘”两个创新设计，实现了跨病毒类型和跨毒株的通用预测，实现了Science和AI的深度融合。
- 突变相互作用网络重建: 该研究构建了突变相互作用网络的重建模块（包含动态粒度注意力机制），并提出了多任务焦点损失函数，这些方法具有蛋白质通用性，可扩展应用于各类蛋白质性质预测和蛋白质定向进化。
- 多尺度进化预测: 该模型能够进行不同尺度的病毒进化预测，未来可与疫苗和蛋白类药物设计流程结合，有望显著提升设计效率和可控性。
进化驱动的通用预测框架
病毒进化以突变为基础，虽然不同病毒的进化路径各异，但共同点是大多数突变是有害的。即使有益突变与有害突变的比例会因物种和环境而异，但有害突变通常远多于有益突变。
因此，一个病毒变异株通常只包含少量突变。研究团队将病毒进化轨迹概括为“少数位点突变”和“稀少有益突变”两大特点。
这两大特点给建模带来了挑战。“少数位点突变”引起的分子内相互作用网络变化微弱，难以被神经网络直接捕获；“稀少有益突变”导致数据层面严重正负样本不平衡，难以精准预测。
图 1：E2VD 模型架构。（来源：论文）
为此，研究团队提出了进化驱动的病毒变异驱动力预测框架 E2VD（图 1），通过“微弱突变放大”和“稀少有益突变挖掘”实现了跨病毒类型和跨毒株的统一预测。
核心组件包括：面向病毒进化的定制化蛋白质大语言模型（基于国产 AI 超算“鹏城云脑 II”训练）、突变相互作用网络重建模块（包含动态粒度注意力机制）以及多任务焦点损失函数。
进化模式的精准捕获
以 SARS-CoV-2 为例，研究团队比较了定制化蛋白质语言模型与主流模型的预测性能。结果显示，定制化模型以更少的参数量实现了最佳预测效果，超越了参数量远大于其的模型，证明了定制化策略的有效性。
在各种关键病毒进化驱动力预测任务中，E2VD 显著优于其他方法，性能提升幅度达 7%-21%。大量的消融实验验证了 E2VD 对病毒进化模式的精准捕获能力，包括对不同类型突变和稀少有益突变的精准识别。
多任务焦点损失函数显著提升了预测精度，Accurate 从 57.41% 提升至 91.11%，Recall 从 15.56% 提升至 96.30%。在稀少有益突变预测中，E2VD 将预测精度从 13% 提升至 80%。
图 2：E2VD 对于突变类型的区分和稀少有益突变的精准挖掘。（来源：论文）
跨病毒类型和跨毒株的泛化性能
E2VD 在跨病毒类型和毒株时展现出强大的泛化能力。研究团队使用鲁棒的评估指标评估了模型的泛化性能，结果显示 E2VD 在新冠病毒、寨卡病毒、流感病毒和艾滋病病毒上都表现出色，始终优于其他方法。
图 3：E2VD 跨病毒类型和跨毒株的泛化性能。（来源：论文）
多尺度进化趋势预测
E2VD 可用于多尺度进化趋势预测，包括解释大流行内部进化轨迹、预测潜在高风险突变（准确率达 80%）以及预测大流行尺度的宏观进化轨迹。
图 4：E2VD 解释大流行内部进化轨迹以及预测潜在高风险突变。（来源：论文）
总结与展望
该研究为病毒进化预测提供了一种新的视角和方法，有助于理解物种进化机制，并提高应对新发病毒感染的能力。未来，研究团队计划将 E2VD 与疫苗和药物设计流程结合，以提升设计效率和可控性。
该团队自 2022 年起致力于 AI for Life Science 研究，取得了一系列成果，并获得了多个奖项。
论文链接：https://www.php.cn/link/4a3b13045573c232c0d6cc56e10f8f45
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